Побочные эффекты терапии, особенно гастроинтестинальные (тошнота, рвота, метеоризм и др.), кардиологические (сердцебиение, аритмии, ортостатическая гипотония и др.), неврологические (головная боль, тремор, потливость и др.) эндокринологические (увеличение веса, изменения цикла месячных и др.), проявления сексуальной дисфункции.
Снижение качества жизни пациента вследствии приема антидепрессанта (необходимость продолжительного по времени приема препарата, его высокая стоимость отказ от приема алкоголя и др.).
Отсутствие быстрого терапевтического эффекта препарата, его неадекватная дозировка.
Опасения в отношении формирования зависимости, при длительном приеме препарата.
Негативное взаимодействие с другими медикаментами (транквилизаторы, нейролептики, сердечно-сосудистые средства и др.).
Временное улучшение состояния больного.
Отстутстиве инофрмации о необходимых сроках терапии антидепрессанта, включая этап длительной поддерживающей терапии и терапии, направленной на профилактику рецидива депрессии.
Негативная внушаемость пациента в отношении возникновения возможных побочных эффектов препарата (аннотации на препараты, мнения других пациентов, близких родственников и т.д.).
Вера в собственные силы для борьбы с депрессией, психологизация проявлений депрессии, ортодоксальная религиозность или убежденность в эффективность психотерапии.
Приверженность альтернативным методам терапии (нетрадиционная терапия).
В случаи отрицательного результата врач может повысить дозу препарата, причем следует помнить, что наиболее частыми ошибками терапии депрессии являются лечение низкими дозами антидепрессанта и быстрое его прекращение после улучшения состояния больного.

При устойчивой к терапии депрессии психиатр может заменить один антидепрессант на другой, использовать их комбинацию, активизировать психотерапевтическое вмешательство или подключить иной метод биологического лечения, например, электрошоковую терапию. В случае особенно резистентных состояний требуется уточнение диагноза, активное лечение сопутствующих заболеваний: сердечно-сосудистых, гастроэнтерологических, эндокринных и др. Особую осторожность в процессе терапии антидепрессантами необходимо проявлять при наличии беременности, заболеваний печени, почек или указаниями на сердечно-сосудистые расстройства. Важно подчеркнуть, что антидепрессанты не всегда сочетаются с теми медикаментами, которые используются при лечении вышеуказанных заболеваний. Достаточно распространена при депрессии тенденция к бессистемному приему разных препаратов, особенно обезболивающих и снотворных средств; транквилизаторов, снимающих паническую атаку. Все эти медикаменты могут не сочетаться с антидепрессантами, вызывать выраженные побочные эффекты, искажать эффект препаратов или нивелировать его полностью.