Иммунная система, наш арсенал естественной защиты, подвержена сбоям под воздействием различных факторов. Она может либо чрезмерно реагировать на определенные экзогенные соединения (в случае аллергии), либо развивать «непереносимость себя» и атаковать здоровые клетки (аутоиммунные заболевания). Хотя большинство аутоиммунных заболеваний относительно легко диагностировать, их очень трудно лечить, поскольку иммунные реакции у разных людей разные. Новое крупномасштабное исследование показало, что наши иммунные клетки имеют уникальные генетические отпечатки, которые влияют на риск развития аутоиммунных заболеваний. Эти уникальные маркеры могут привести к разработке индивидуальных методов лечения, которые будут более эффективными. Обычно у каждого из нас существует некоторая степень аутоиммунитета, в частности, позволяющая лимфоцитам нацеливаться на наши клетки и молекулы, которые они секретируют и содержат.

Однако, чтобы организм не отторгал собственные компоненты (самопереносимость), он вырабатывает два механизма контроля, которые «воспитывают» иммунную систему. Первый является центральным и позволяет устранить Т- и В-лимфоциты, которые представляют слишком высокий риск аутореактивности. Второй механизм является периферическим и устраняет аутореактивные Т-лимфоциты, которые могли ускользнуть от центрального регулятора. Однако у некоторых людей этот процесс контроля и регулирования аутоиммунитета может быть несовершенным или отсутствовать. Затем аутореактивность становится неконтролируемой и приводит к аутоиммунным заболеваниям. В этих случаях макрофаги и дендритные клетки также могут экспрессировать аутоантигены, атакуя здоровые ткани. Важно также отметить, что реакция иммунной системы может быть разной у разных людей. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями (рассеянный склероз, ревматоидный артрит, диабет 1 типа, болезнь Крона и т.д.) эффективность лечения может сильно отличаться у разных людей.

«Из-за сложности нашей иммунной системы и ее большой изменчивости от одного человека к другому, мы в настоящее время не понимаем, почему лечение хорошо работает у одних людей, но не работает у других», — объясняет Джозеф Пауэлл, ведущий автор исследования, директор отдела клеточных наук Института медицинских исследований Гарвана и заместитель директора Университета Нового Южного Уэльса в Сиднее, в пресс-релизе. Иногда передающиеся по наследству и поражающие около 5-8% населения Земли, аутоиммунные заболевания до сих пор неизлечимы и требуют в основном симптоматического лечения. Новое исследование, опубликованное в журнале Science, демонстрирует, как генетика на клеточном уровне участвует в риске развития иммунных заболеваний. Маркеры, обнаруженные в иммунных клетках, могут привести к персонализированному лечению, адаптированному к каждому пациенту. Это также улучшит понимание изменчивости ответов на лечение аутоиммунных заболеваний. Исследование, проведенное в Гарванском институте медицинских исследований и Университете Нового Южного Уэльса, было направлено на выявление и приоритетное определение новых терапевтических мишеней, экспрессируемых конкретными типами иммунных клеток у каждого пациента.

В частности, это самое крупное исследование, которое выявило связь между патогенными генами и конкретными типами иммунных клеток. Чтобы найти знаменитые «отпечатки», австралийские исследователи выделили и проанализировали гены более миллиона отдельных иммунных клеток 14 различных типов из почти 1000 здоровых людей. Этот успех стал возможен благодаря новой технологии секвенирования одной клетки, которая позволяет проследить тончайшие изменения, происходящие на уровне каждой клетки. В отличие от секвенирования РНК «в большом количестве» в образце, геномное секвенирование отдельных клеток позволяет анализировать и выявлять функциональные вариации в каждом типе иммунных клеток.

Более того, «большинство редких генетических заболеваний подобны крупной автомобильной аварии в организме — обычно легко определить, где именно в геноме они возникают», — говорит Алекс Хьюитт, один из ведущих авторов исследования и ученый-клиницист Института медицинских исследований имени Мензиса при Университете Тасмании. «Но вместо этого иммунные заболевания больше похожи на пробки, где генетические изменения, препятствующие движению, труднее определить конкретно. Таким образом, это исследование помогло нам определить происхождение этих блокировок». Ученые обнаружили, что конкретные гены связаны с иммунными клетками и аутоиммунными заболеваниями. Это позволяет предположить, что генетический профиль человека может быть использован для разработки лечения с учетом особенностей его иммунной системы.

Прежде чем найти правильное лечение, пациентам с аутоиммунными заболеваниями обычно приходится испробовать множество различных методов лечения. По словам авторов австралийского исследования, некоторые из этих препаратов эффективны только у 15% пациентов. «Теперь у нас есть возможность связать реакцию на лечение с иммунной генетикой человека — и потенциально провести скрининг этих 15% пациентов еще до того, как врач назначит лечение», — говорит Сейхан Язар, соавтор исследования и ведущий научный сотрудник Гарван. Понимание того, какие типы клеток связаны с тем или иным заболеванием, также позволит быстрее разрабатывать более эффективные методы лечения. Чтобы применить свои выводы, ученые в настоящее время проводят испытания на пациентах с болезнью Крона, чтобы определить, какие методы лечения подходят тем или иным людям, и связать их с любыми выявленными иммунными отпечатками. Они также планируют распространить испытания на другие аутоиммунные заболевания.

И