Длительный физиологический стресс у приматов и грызунов вызывает патологические изменения в различных органах, в том числе и повреждение нейронов в гиппокампе. Кратковременный стресс, вызванный ограничением свободы у крыс, психологический стресс или введение кортикостерона вызывают атрофию нейронов гиппокампа в зоне СА3, которая получает сильные сигналы от системы мшистых волокон зубчатой извилины. Мшистые волокна также ответственны за повреждения зоны СА3, вызываемые каиновой кислотой и эпилептической активностью, что явно указывает на важность возбуждающих аминокислот.

Действительно, вызванная стрессом атрофия нейронов предотвращается блокаторами NMDA рецепторов и противоэпилептическим препаратом фенитоином. А повышенный уровень глюкокортикоидов во время гипоксического повреждения и воздействие каиновой кислотой на мозг усиливают вызываемый стрессом некроз, особенно в гиппокампе. Адреналэктомия уменьшает подобное повреждение и тормозит потерю нейронов с возрастом. Таким образом, повреждение вызывается стероидами надпочечников совместно с возбуждением нейронов. Было высказано предположение, что действие стероидов направлено на ограничение способности мозга поглощать питательные вещества, чтобы поддержать синтез АТФ в организме. Тем не менее, влияние многократно повторяющегося стресса на гиппокамп является обратимым, если стресс у крыс длится не более 3-х недель. Поэтому данное явление лучше называть «адаптивной пластичностью», так как другие области мозга, такие как миндалевидное тело, отвечают на повторный стресс усилением роста.

Концепция аллостатической нагрузки подразумевает, что в эффектах стероидов существует парадокс: в краткосрочной перспективе они осуществляют защиту, но в долгосрочной — могут нанести ущерб , если аллостатическая, то есть способствующая адаптации реакция оказалась неэффективной. Поэтому «хороший стресс» является эффективной стратегией аллостатического ответа, в то время как «плохой стресс» («stressedout»), включает в себя постоянные или иным образом неэффективно работающие реакции адаптации.

Стрессовые события в начале жизни, такие как плохое обращение или игнорирование, могут иметь долговременное влияние на стрессовые реакции и вести к повышенным уровням аллостатической нагрузки на протяжении жизни. Гиперактивность системы стрессовых гормонов может быть связана с пренатальным стрессом или плохой материнской заботой, и такая гиперактивность способствует ускоренному старению тела и мозга.